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B. HETEROSIS
Dobzhansky definiert den Begriff Heterosis 1977, pp. 108/109:
Consider the effects on Darwinian fitness of two gene alleles, A1 and A2...The heterozygote A1A2 may be superior, or inferior, in fitness to both homozygotes. If it is superior, we have a case of overdominance, or hybrid vigor or heterosis. [Vom Verfasser kursiv]
Fischer fasst den Begriff 1978, p. 9 weiter, wenn er schreibt:
Im allgemeinen bezeichnet man als Heterosis eine häufig zu beobachtende gesteigerte Wüchsigkeit von Hybriden im Vergleich zu ihren Eltern. Die Wüchsigkeit ist das Ergebnis von vorteilhaften Kombinationen unterschiedlicher Gene oder Allele des gleichen Gens nach Kreuzung genetisch voneinander verschiedener Elternformen. Unter Heterosis versteht man jedoch nicht nur einen stärkeren Wuchs gegenüber den Eltern und einen daraus ableitbaren höheren Ertrag der landwirtschaftlich genutzten Arten; auch eine gegenüber den Eltern verbesserte Fruchtbarkeit, eine stärkere Ausbildung von Merkmalen und eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegen Umwelteinflüsse werden Heterosis genannt. Weiterhin kann in diesem Zusammenhang eine im Vergleich zu Inzuchtnormen höhere Intelligenz bei Hybriden von Tieren erwähnt werden (Rose und Farsons, 1970)
(Weitere Einzelheiten bei Lönnig 1980, pp. 1-147 und 1982). Die Befürworter der Synthetischen Evolutionstheorie haben die Heterosis in erster Linie mit der oben nach Dobzhansky zitierten Heterozygotie-Hypothese interpretiert. Das ist jedoch nur eine von mehreren möglichen Erklärungen, und die biologischen Tatsachen haben gezeigt, dass die Heterozygotie in einem oder mehreren Allelpaaren zu den seltensten Ursachen der Hybridüberlegenheit gehört.
Simmonds schreibt zu dieser Frage 1979, p. 75:
Apart from a few rather special cases...it is doubtful whether true (i.e. allelic) overdominance exists. Pseudo-overdominance due to linked epistatic effects is more general...and linked complexes are certainly the basic feature of natural polymorphisms.
(p. 147:) Since, in any practical situation, the number of loci probably exceeds the number of chromosome arms, linkage effects seem likely a priori.
Dominanz und rezessive Epistasie sind die Hauptursachen der Heterosis. In diesem Sinne haben sich zahlreiche weitere Autoren geäußert (z.B. Jones 1917, Michaelis 1951, Rudorf 1958, Heilbronn und Kosswig 1962, Serra 1966, Sinha und Khanna 1975, Sagar und Chandra 1977, Ivanovic 1979, Bankowska und Kubicki 1980, Sedcole 1981, Kacser und Burns 1981, Eisen et al. 1983, Kimura 1983, Jinks 1983 und viele andere).
Lewontin bemerkt 1974 dazu u.a.:
(p. 37:) The chief mechanism postulated by the balance school for maintainance of genic variation is heterosis, so the demonstration of the poor fitness of a homozygote for a drastic allele cannot be used to predict the rarety of that allele.
...The only well-authenticicated case of single-gene balanced polymorphism is that of the sickling gene in man.
...Hemoglobin S differs from hemoglobin A only in the substitution of valine for glutamic acid at position 6, and this amino acid substitution is on the outer surface of the molecule, with no relation to tertiary structure or attachment of the heme residue (Ingram, 1963).
(p. 44:) ...in retrospect it is a little difficult to understand why so much attention has been given to the estimation of heterozygous fitness of lethals. Their extreme rarity in general [Kursiv vom Verfasser] is completely incompatible with heterosis.
(p. 45:) We can go further. The frequency with which a lethal, heterotic on the average over environments and genetic backgrounds, can arise in nature must be extremely low.
(p. 199:) Anyone who has taught genetics for a number of years is tired of sickle-cell anemia and embarrassed by the fact that it is the only authenticated case of overdominance available. "If balancing selection is so common", the neoclassicists say, "why do you always end up talking about sickle-cell anemia?"
(p. 233:) The most glaring failure of selectionist explanation is the variety of human blood-group polymorphisms, none of which has yet been explained by natural selection although the data are more copious and reliable than for any other case and the natural history and reproductive schedules are better known than in any other species.
Mourant et al. stellen in ihrer großen Arbeit THE DISTRIBUTION OF THE HUMAN BLOOD GROUPS AND OTHER POLYMORPHISMS 1976, p. 129 in ähnlicher Weise fest:
In the presense of endemic falciparum malaria homozygotes for HbA tend to die of malaria, and those for HbS die of sickle-cell anaemia. The heterozygotes, who are more resistant to malaria and do not suffer from the anaemia, provide a substancial proportion of both the allelic genes which appear in the next generation. This simple situation of two alleles with the heterozygote selectively favoured by comparison with both homozygotes provides a model of what we seek in other genetical systems and in relation to other diseases, but so far no other such simple example has been found in the field of human hereditary blood factors.
Dabei hat es nicht an Hypothesen gefehlt (vgl. die letztere Arbeit und Schwidetzki 1974).
Lewontin ist 1982 in seinem Buch HUMAN DIVERSITY auf diese Fragen zurückgekommen und fasst die Hauptpunkte wie folgt zusammen (pp. 161/162):
If a gene has two alleles and both homozygotes are selected against relative to the heterozygote, then neither allele will replace the other, and a permanent stable polymorphism will be produced. This form of balancing selection is widely talked about but rarely seen. The classic - and only known - case in humans is sickle-cell anemia: Most homozygotes for hemoglobin S die from anemia; some homozygotes for hemoglobin A die from Malaria; but the heterozygotes survive both risks. If such balancing selection is common, it may explain much of the polymorphism that is observed in humans, but examples have not been easy to find. In general, the cause of most human polymorphism remains a mystery. It may simply be the balance between the forces of drift destroying variation and the forces of mutation and migration restoring it.
Neben dem Sichelzellallel wird heute das ß-Thalassaemie-Gen und der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel für Heterosisfragen beim Menschen diskutiert (Letwontin 1982, p. 126, Vogel und Motulsky 1979/1982 u.a.).
Rustamov und Tokareva schließen (1983), dass das ß-Thalassaemie-Gen in der von ihnen untersuchten Population mit der hohen Frequenz von 15,83 % wegen der höheren Fertilität der heterozygoten Mütter erhalten bleibt. Hier dürften jedoch noch manche sozialen und psychischen Faktoren eine Rolle spielen, so dass man bei dieser "reproduktiven Kompensation" - wie die Autoren das Phänomen bezeichen - nicht ohne weiteres auf monogene Heterosis schließen kann.
Zu der Bemerkung Lewantins, dass es im Nachhinein ein bisschen schwierig zu verstehen ist, wieso man so viel Arbeit in die Frage nach der heterozygoten Fitness von Letalfaktoren investiert hat, sei folgendes festgestellt:
Das ganze Programm ist als groß angelegter Rettungsversuch einer positiven Mutationsbewertung zu verstehen. Die Mutationen sind zwar im allgemeinen negativ, aber im heterozygoten Zustand sollten in der Regel selbst noch Letalfaktoren zur Fitnesserhöhung beitragen. Unter diesen Voraussetzungen käme es zu einer selektionistischen Anreicherung von Genen in der Population, die dann nach wiederholter Mutation schließlich auch im homozygoten Zustand einen positiven Selektionswert erreichen würden (Blixt 1972). Goldschmidt hat schon 1948 die nachstehenden Punkte zu diesem Problemkreis hervorgehoben (1948/1980, p. 147):
Since early Darwinian days it has been emphasized that no major adaptation can be understood on the Darwinian concept of accumulation of small hereditary differences because the selective advantage could not become manifest until considerable adaptation was accomplished. Therefore a number of biologists were led to assume that major adaptations, actually all major pattern differences at least above the species level, must have originated in single large steps. The early Mendelians (Bateson, de Vries) held similar views, but later the geneticists developed into Neo-Darwinians, even Hyper-Darwinians. They tried to overcome the old difficulties of the origin of major adaptations by different means, e.g. the assumption that heterozygous mutants could be safely accumulated until a good preadaptive combination was assembled (Fisher). Another assumption made was that under definite breeding conditions mutants may be accumulated without the interference of selection, thus permitting new combinations to be available for preadaptation (Wright). One can visualize the working of such systems on the lowest level of evolution. I cannot possibly see how major adaptations and differentiation of the higher systematic categories could be explained thus by haphazard accumulations. As far as I know, nobody has tried to work this out in concrete terms and with concrete examples. I am sure that such a trial would result in failure.
Heute, nach rund vierzigjähriger weiterer Forschungsarbeit seit Goldschmidts Prognose, kann man nur feststellen, dass seine Überlegungen so zutreffend waren, dass führende Evolutionstheoretiker im nachhinein nicht einmal mehr ganz verstehen, wie es in Anbetracht der Tatsachen überhaupt zu einem solchen Arbeitsprogramm kommen konnte.
Die Zahl der beim Menschen identifizierten Loci dürfte in den nächsten Jahren die 4000 überschreiten (vgl. p. 338). Rechnet man die noch nicht völlig identifizierten Loci mit, so haben wir bereits eine Anzahl von 7160. Selbst wenn wir einmal die Zahl der sicheren monogenen Heterosisfälle auf zehn beziffern wollten, (was mit Sicherheit zu hoch gegriffen ist) und noch einmal zehn unsichere dazu geben, wären das nur 0,14 % aller Fälle. Die simple Tatsache ist jedoch die, dass sowohl die Zahl der rezessiven als auch der dominanten negativen Allele bei allen möglichen Organismen immer Weiter in die Höhe geht, wir aber nicht einmal auf dem bisherigen geringen Niveau einen sicheren proportionalen Anstieg monogener Heterosisfälle finden. Im Gegenteil, die Zahl nimmt noch ab: Ich selbst habe ein vermeintlich monogenes Lehrbuchbeispiel von Pisum bearbeitet, bei dem nach gründlichem Studium alle sicheren Daten letztlich auf Dominanz und rezessive Epistasie zurückzuführen waren (Lönnig 1982). Die Hauptpunkte wurden reproduziert und unabhängig von meinen Untersuchungen für richtig befunden (Gottschalk und Wolff 1983).
Bei klarer Fitnesserhöhung von Trägern mutierter Allele im heterozygoten Zustand müsste z.B. beim Menschen folgendes zu erwarten sein: Trotz Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen verfügen die Frauen dadurch, dass etwa die Hälfte der aktiven X-Chromosomen vom Vater und die andere Hälfte von der Mutter stammt, über ein wesentlich größeres Spektrum von Enzympolymorphismen als die Männer, deren eines X-Chromosom von der Mutter stammt. Der Frau steht also ein ganzes Chromosom voller potentieller Letalfaktoren mehr zur Verfügung als dem Mann. Tausende von Allelen, die für die männlichen Individuen in meist frühen ontogenetischen Stadien tödlich sind, weil auf dem Y-Chromosom die entsprechenden Allele fehlen, sollten bei der Frau durch Interaktionen zwischen den Genprodukten Heterosis auslösen können. Da dies auch für alle beim Mann neutralen oder schwach nachteiligen Allele gilt, müsste nach der Heterozygotie-Hypothese starke Heterosis zu erwarten sein. Meines Wissens unterstützen weder männliche noch weibliche Humangenetiker eine solche Auffassung.
Diese Überlegungen sind auf alle Organismen anwendbar, bei denen die Männchen oder Weibchen in ihren Geschlechtschromosomen hemizygot sind und bei denen die aktiven Geschlechtschromosomen von beiden Eltern stammen.
Oben hatten wir schon die Studie von Gianola et al. an Ratten zitiert (vgl. p. 357). Der zunehmende Heterozygotiegrad war nicht mit Heterosis verbunden.
Selektion gegen Heterozygote vgl. Schwidetzky, zitiert p. 136. Weitere Fälle werden von Crow 1960, Cochrane und Richmond 1980, Bengtsson 1982 und vielen anderen beschrieben. Herabgesetzte Enzymproduktion bei Individuen mit Letalfaktoren im heterozygoten Zustand ist von Gluecksohn-Waelsch 1979 festgestellt worden. Colgan et al. haben eine Studie für den unerwartet geringen Heterozygoten-Anteil am LAP-1 und FM Locus bei der Muschel Brachidontes rostratus vorgelegt (1981).
Roberts und Fulton heben in ihrer Arbeit über Japanische Wachteln 1980 hervor, dass das y-Gen (gelbe Federn) "in der Tat nachteilig (detrimental) im heterozygoten Zustand war" und wahrscheinlich als 'partiell dominanter' Letalfaktor zu betrachten ist. Die letzere Aussage trifft genauso auf praktisch alle die von McKusick aufgeführten 1012 (+ 961) autosomal-dominanten Allele des Menschen zu (vgl. p. 338).
Trotz dieser Situation findet man auch in neuerer Literatur hin und wieder Beispiele, die von den Autoren im Sinne der Heterozygotie-Hypothese interpretiert werden, jedoch meist ohne den klaren biochemisch-ökologischen Beweis antreten zu können (z.B. Gupta et al. 1984).
Charlesworth schreibt zum Buch von Wallace BASIC POPULATION GENETICS (1981) 1982, p. 314:
A good deal of weight is placed on experiments inspired by Wallace himself on the possibility of heterozygous advantage of X-ray induced mutations, and on the highly speculative model of Wallace and Kass which was put forward to explain the difficulties in obtaining consistent results in these experiments. The fact that most lethal and subvital chromosomes isolated from Drosophila populations show evidence of partial dominance, which does not suggest an important role for overdominance, is not sufficiently emphasized in this context, I feel.
Muller und Falk (1961) und Falk (1961) haben sich im Anschluss an die großangelegten Studien von Wallace Ende der 50er Jahre sowohl theoretisch als auch experimentell mit dem Heterosisproblem auseinandergesetzt. Muller und Falk schreiben p. 729:
Wallace and Dobzhansky...believe that the high proportion of deleterious alleles found to exist in populations "is most reasonably explained by the selective superiority of individuals heterozygous for the two different forms of such alleles" (Wallace 1958)...There is no doubt that such a situation exists for occasional loci, such as those of some blood antigens; but there is ground for remaining sceptical of its applicability to many loci, or to most alleles arising at any given loci. The neo-Mendelian interpretation, well based in theories of gene functioning, has been supported by significant observations made long after it had been put forward.
- worauf die Autoren zu Beispielen übergehen. Falk kommt in seiner gründlichen experimentellen Studie ARE INDUCED MUTATIONS IN Drosophila OVERDOMINANT? II. EXPERIMENTAL RESULTS zu folgendem Schluss:
(p. 751:) The experiment presented here supports the notion that induced mutations are essentially deleterious, whether in the homozygous or the heterozygous state. Even under the most favorable conditions for their detection, mutations increasing the viability of the heterozygote, whether due to dominance or overdominance were, to say the least, extremely rare.
(pp. 752/753 :) ...the effect of many overdominant genes should consist in a much greater loss of fitness than any population might withstand.
Wie schon in dem Zitat von Muller und Falk erwähnt, sollten auch nach den Untersuchungen der Dobzhansky-Gruppe (1955) einige Letalfaktoren Heterosis auslösen können. Kimura kommentiert diesen Punkt 1983, p. 18 wie folgt:
No supporting evidence for it, however, was obtained in the large scale study of Mukai and Yamaguchy (1974). They also showed that contrary to Dobzhansky's claim, 'super-vital' chromosomes do not occur, at least in Drosophila melanogaster...Despite its shake evidence, this paper of Dobzhansky had a tremendous influence on subsequent opinions among population geneticists particularly in the United States.
Mukai und Yamaguchi haben in ihren umfangreichen Untersuchungen (an nahezu 1 Million Fliegen unter kontrollierten Bedingungen) gefunden, dass die rezessiven Letalfaktoren die Lebensfähigkeit der heterozygoten Tiere im Durchschnitt um 1,2 % erniedrigen.
Kommen wir auf den Gedanken am Schluss des Falkschen Zitats zurück. Klar ist ja, dass im Falle regelmäßiger Heterosis durch heterozygote Loci bei den oben (p. 340) genannten Mutationsraten sich mit der Zeit große Zahlen von Letalfaktoren in den Populationen ansammeln müssten, so dass schließlich der für das Sichelzellallel und andere Letalfaktoren festgestellte 25prozentige Verlust in der Nachkommenschaft heterozygoter Elternpaare in Tausenden von Loci vorprogrammiert wäre. Als Endresultat hätten wir, wenn es so weit kommen könnte, weitgehend sterile Arten. Neben den zitierten genetischen Tatsachen, die eine allgemeine Heterosis durch Letalfaktoren gar nicht zulassen, müsste selbst noch die von den Neodarwinisten so häufig zitierte Selektion einem solchen Heterosisphänomen ein vorzeitiges Ende bereiten. Dieser Rettungsversuch positiver Mutationsbewertung durch die Befürworter der Synthetischen Evolutionstheorie scheitert damit nicht nur an den genannten genetischen Tatsachen (was schon völlig ausreichen würde), sondern darüber hinaus noch an den Voraussetzungen der eigenen Theorie.
Kimura fasst seine Studien zum Heterosisproblem 1983, p. 281 wie folgt zusammen:
I have already enumerated enough evidence showing that overdominance can not be the major cause of protein polymorphism. Especially the finding that genic variability or virtual heterozygosity is just as high in haploid organisms as in diploid organisms must be a fatal blow against the claim that overdominance is the universal cause for the maintainance of protein polymorphism. ...Through numerical and analytical approaches, Lewontin et al. (1978) showed that heterozygote superiority in fitness alone can not maintain many alleles at a locus (they considered only deterministic changes). According to them, even when all heterozygotes are more fit than all homozygotes, the proportion of fitness arrays that will lead to stable, feasible equilibrium of more than six or seven alleles is vanishingly small: as the number of alleles increases from three, the condition for stable equilibrium becomes rapidly very severe. Even when such conditions hold, the distribution of allelic frequencies at equilibrium becomes nearly uniform. On the other hand, the observed distribution of alleles at a polymorphic locus where a large number of alleles are segregating...are very symmetrical.
Evidence against the overdominance hypothesis of protein polymorphism has accumulated so much that only blind faith can maintain it.
Die Situation der Überdominanz-Hypothese erinnert an den oben (p. 371) zitierten Ausspruch Raups zum Thema darwinistischer Erwartungen und Wunschdenken in der Paläontologie. Die erhofften Progressionen durch positive Mutationen (einschließlich Heterosis), Rekombination und Selektion sind im allgemeinen nicht gefunden worden - "yet the optimism has died hard, and some pure fantasy has crept into textbooks".
Ich möchte jedoch ausdrücklich betonen, dass das Heterosisphänomen selbst ein genauso tausendfach beobachtetes und jederzeit reproduzierbares bzw. nachweisbares Faktum ist wie etwa die schon wiederholt zitierten Enzympolymorphismen. Beiden Fällen ist gemeinsam, dass sie, von ganz seltenen Ausnahmen abgesehen, nicht auf die erhoffte Überdominanz zurückgehen.
Zu den Hauptursachen der Heterosis gehören rezessive Epistasie und Dominanz.
Dietrich und Stöcker (Hrsg.) definieren 1980, p. 352, die Dominanz-Koppelungshypothese wie folgt:
Die Leistungssteigerung in der F1 beruht auf einer Kombination dominanter Leistungsallele, die aber infolge der Koppelung dominanter mit rezessiven Allelen in der F1 nicht erhalten bleibt.
(Vgl. auch die oben p. 384 zitierten Autoren.) Das Prinzip können wir uns wieder mit der Rekombination in den Blütenfarben (p. 193) veranschaulichen. Wenn wir zwei weißblühende Linien kreuzen, bei denen die Bildung von Anthozyan durch Mutation an zwei Loci verhindert wird (in der ersten Linie sei A zu a und in der zweiten Am zu am mutiert, wobei in der letzeren ab und zu noch 'ganz blass rosa Flügel' festgestellt werden können), so zeigt die F1 rote Blüten und übertrifft damit beide Eltern in der Pigmentsynthese. Im Falle dass solche dominanten Leistungsallele eng mit den mutierten, rezessiven Loci gekoppelt sind, gibt es größte Schwierigkeiten beim Versuch, aus solchen Kreuzungen die entsprechend Leistungsfähigen reinen Linien zu erhalten. Das jeweilige Phänomen bleibt dann solange an den heterozygoten Zustand gebunden, bis vielleicht in einer großen Population über Jahre hinweg schließlich doch einmal die erwünschte Rekombinante auftritt (von den Schwierigkeiten, diese eine Rekombinante aufzufinden, einmal ganz abgesehen).
Gelingt es, den in der F1 beobachteten System(wieder-)aufbau durch Rekombination zu stabilisieren, so spricht man in klassisch-genetischer Terminologie von Transgression. Diese Gesetzmäßigkeit ist in der Genetik unzählige Male festgestellt worden. Hier stehen wir auf festem (molekulargenetisch-enzymkinetischen und klassisch-genetischen) Boden für eine nach naturwissenschaftlichen Maßstäben überzeugende Erklärung des Heterosisphänomens.
Ich möchte damit aber nicht sagen, dass das die einzige Heterosisursache ist. Weiter soll damit auch nicht von vornherein die Möglichkeit weiterer Fälle von Überdominanz (neben den wenigen bisher abgesicherten) in Abrede gestellt werden. Nach anfänglich eher positiver Beurteilung aufgrund intensiven Literaturstudiums in den Jahren 1978/1979, aber zunehmender Skepsis durch die eigene Forschung und schließlich der (durch genetische Tatsachen notwendig gewordenen) Neuinterpretation eines mehrfach als Heterozygotie-Beispiel publizierten Falles (Details bei Lönnig 1982), bin ich nicht mehr bereit, Überdominanz-Interpretationen zu bestimmten Phänomenen zu akzeptieren, solange die Beispiele nicht (molekular-)genetisch und ökologisch so abgesichert sind, dass andere Interpretationsmöglichkeiten ausgeschlossen werden können (neuere Fälle, die von den Autoren mit der Heterozygotie-Hypothese interpretiert werden bei Vershinin et al. 1979, Singh 1982 und sehr zurückhaltend bei Torres und Diedenhofen 1981).
Wir möchten beim Thema Genamplifikation noch einmal kurz das Thema Heterosis streifen und hier zu unserer p. 372 aufgeworfenen Frage, wie die Heterosis sich mit der Regel der Rekurrenten Variation und des Strukturabbaus vereinbaren lässt, zurückkommen: Die bisher für das Heterosis-Phänomen in großem Umfang sicher nachgewiesene genetische Ursache, nämlich die der rezessiven Epistasie und Dominanz, wird von dieser Regel und dem mutationsbedingten Informationsverlust geradezu gefordert und muss als integraler Bestandteil dieses Ansatzes angesehen werden. Denn wenn die Arten und Populationen weltweit von einem mutationsbedingten Degenerationsprozess betroffen sind und in unterschiedlichen Populationen unterschiedliche Loci 'ausgeschaltet' oder in ihrer Funktionsfähigkeit gemindert werden, dann muss neben den pp. 122-137 geschilderten Phänomenen auch die Wiedergewinnung verlorengegangener Fähigkeiten bei Hybriden unterschiedlich degenerierter Populationen zu erwarten sein. Bei enger Koppelung einiger Gene und Polygenie ist jedoch die Heterosis wegen der Unwahrscheinlichkeit, dass die eine optimale Rekombinante überhaupt gebildet wird, im wesentlichen an die Hybriden gebunden. Darauf dürfte letzten Endes auch der größte Teil der Fälle erzwungener Heterozygotie durch 'balanzierte Letalfaktoren' (Muller 1917) mit oder ohne Komplexheterozygotie oder Inversionen etc. zurückzuführen sein ( - wobei allerdings mehr die Aufrechterhaltung bestimmter Fähigkeiten in einem degenerierenden System als deren Wiedergewinnung eine Rolle spielen wird).